Los avances realizados en la identificación y modificación de vectores virales con la finalidad de dirigir el transgen al tejido o tipo celular de interés, expresar altos niveles del gen terapéutico y mantener su expresión en el tiempo, a la vez que manteniendo un buen perfil de seguridad, han permitido realizar con éxito ensayos de terapia génica para la AME.
¿En qué consiste la terapia génica?
De los 25.000 genes en nuestro genoma, 4.400 se han relacionado con enfermedades hereditarias1. La mayoría de estas enfermedades son monogénicas y no tienen tratamiento específico. A pesar de que es posible prevenir, retrasar o disminuir sus complicaciones, el mayor impacto se logra con la aplicación de terapias dirigidas a tratar su causa, restituyendo el gen mutado o suministrando su proteína producida, para lograr cambiar la historia natural de la enfermedad y el primero es precisamente el objetivo de la terapia génica.
La terapia génica consiste en la transferencia de material genético a un paciente para tratar una enfermedad. La introducción del gen sano se puede realizar ex vivo o in vivo.
Tecnología ex vivo
La tecnología ex vivo se basa en extraer las células a tratar del individuo, modificarlas en el laboratorio y volverlas a administrar.2
Tecnología in vivo
En la tecnología in vivo el material genético terapéutico se debe introducir directamente en el paciente. Este material debe llegar a las células del tejido afectado y es necesario que un porcentaje elevado de estas células sean post-mitóticas, ya que ello conduciría a la pérdida progresiva del material genético administrado2. Tanto las neuronas como las células del músculo esquelético son post-mitóticas por lo que son adecuadas para este tipo de terapias. Además, se requiere un vector que vehiculice el material genético. Los más usados en el momento actual son los vectores virales, los cuales son virus modificados en los que se han eliminado prácticamente la totalidad de sus genes estructurales y se han añadido promotores específicos, que facilitan una elevada expresión del gen curativo y, por tanto, conseguir suficiente proteína funcional3.
Los vectores virales más usados actualmente en los ensayos clínicos de terapia génica in vivo son adenovirus (AAV), ya que, a pesar de tener una limitada capacidad de empaquetamiento igual o inferior a 4.7Kb, ofrecen una serie de ventajas:
No integran el material genético en nuestro genoma.
Permiten dirigir el virus al tejido o tipo celular de interés usando el serotipo adecuado.
Tienen capacidad de transducir células que no se dividen contribuyendo a que se mantenga la expresión del gen terapéutico.
Tienen un buen perfil de seguridad3,4.
Terapia génica en la AME: diseño de la terapia
En la tecnología in vivo el material genético terapéutico se debe introducir directamente en el paciente. Este material debe llegar a las células del tejido afectado y es necesario que un porcentaje elevado de estas células sean post-mitóticas, ya que ello conduciría a la pérdida progresiva del material genético administrado2. Tanto las neuronas como las células del músculo esquelético son post-mitóticas por lo que son adecuadas para este tipo de terapias. Además, se requiere un vector que vehiculice el material genético. Los más usados en el momento actual son los vectores virales, los cuales son virus modificados en los que se han eliminado prácticamente la totalidad de sus genes estructurales y se han añadido promotores específicos, que facilitan una elevada expresión del gen curativo y, por tanto, conseguir suficiente proteína funcional3.
Haga clic en cada paso para conocer el proceso:
Estudios clínicos
En 2014, AveXis (actualmente Novartis Gene Therapies) inició un ensayo clínico en pacientes usando AAV9 por vía endovenosa. Con el objetivo de analizar la seguridad y la eficacia del tratamiento, se inició la fase 1 en 15 pacientes con AME tipo I de menos de 8 meses de edad. Se establecieron dos cohortes, una de 12 pacientes que recibieron una dosis alta (terapéutica) y otra de 3 pacientes que recibieron una dosis baja. El tratamiento consiguió una supervivencia del 100% y una mejoría de las escalas motoras CHOP INTEND. Once de los 12 pacientes de la primera cohorte consiguieron alcanzar la capacidad de deglutir, hablar, sujetar la cabeza y sentarse y en una proporción importante de los mismos disminuyó la necesidad de soporte respiratorio y nutricional. Los dos pacientes del grupo de dosis alta que iniciaron el tratamiento más precozmente consiguieron deambular de manera independiente. El único efecto adverso grave fue la aparición de aumentos en las transaminasas, que pudo corregirse con el uso de corticoides7.
Los ensayos abiertos de fase 3 realizados en niños con AME tipo I de menos de 6 meses, con una o 2 copias de SMN2 (STRIVE, NCT03306277 en Estados Unidos y NCT03461289 en Europa) contribuyeron a corroborar los resultados de la fase I. El ensayo en pacientes presintomáticos de menos de 6 semanas de edad (SPRINT, NCT03505099) con varias copias de SMN2 mostró que la mayoría de los niños con 3 copias de SMN2 tratados presintomáticamente podían alcanzar los hitos motores del desarrollo a una edad similar a los niños sin la enfermedad y que un porcentaje importante de los niños con 2 copias de SMN2 podían alcanzar estos hitos en este intervalo o unos meses más tarde.
Efectos adversos
Los principales efectos adversos reportados tras la administración de onasemnogén abeparvovec en los ensayos clínicos han sido la elevación transitoria de transaminasas y los vómitos10. Sin embargo, como en toda terapia génica, puede producirse una reacción inmunológica, que puede causar lesión hepática aguda, aumento de troponina I y trombocitopenia. Por ello, antes y hasta tres meses después de la infusión, debe monitorizarse la función hepática (ALT, AST, bilirrubina, tiempo de protrombina), cardíaca (troponina-I) y niveles de plaquetas. Para evitar la toxicidad hepática deben pretratarse los pacientes con corticosteroides sistémicos y mantenerlos al menos 30 días tras la infusión con descenso posterior.
También se han reportado casos de microangiopatía trombótica tras la administración de terapia génica. Se caracterizan por lesión endotelial y trombosis de arteriolas y capilares y se manifiesta clínicamente con anemia hemolítica, trombocitopenia y lesión renal aguda. En el caso de la terapia con onasemnogén abeparvovec, se reportaron 3 pacientes con microangiopatía trombótica una semana tras la infusión, lo que sugiere un origen inmunomediado. Los 3 pacientes se recuperaron, uno únicamente con medidas de soporte y los otros dos requirieron tratamientos adicionales como plasmaféresis, aumento de la dosis de corticoides y/o transfusiones. En dos de los casos se notificaron infecciones previas o concomitantes, demostrando la importancia de realizar un control estricto de los pacientes tras la infusión10.
Anticuerpos anti AAV9
Como en el resto de las terapias génicas con AAV, antes del inicio de la terapia con onasemnogén abeparvovec se debe comprobar que no existan niveles elevados de anticuerpos neutralizantes anti-AAV9, desarrollados durante la vida por infecciones por virus adenoasociados, ya que impediría la transducción del transgén.
El estudio llevado a cabo por Calcedo y colaboradores11 demostró que los títulos de anticuerpos neutralizantes anti AAV2 y AAV8 desde el nacimiento hasta los 18 años de edad, eran moderados al nacer, disminuían desde los 7 hasta los 11 meses y después aumentaban progresivamente durante la infancia y adolescencia. Ello significaría que la inmunidad se generaría alrededor de los 2 años de edad11.
Otro estudio realizado en Estados Unidos ha demostrado la elevada prevalencia de anticuerpos anti-AAV1–9 y rh74 en población sana y en pacientes con mucopolisacaridosis tipo III de 2 a 17 años de edad. Los datos recogidos muestran la asociación de la seroprevalencia con la edad y con la existencia de patología1
Terapia con onasemnogén abeparvovec en la vida real.
Recogida de datos y seguimiento
En mayo de 2019, la FDA (Food and Drug Administration) aprobó la terapia génica para AME con onasemnogén abeparvovec, para pacientes menores de 2 años de edad que no estuvieran en una fase terminal de la enfermedad.
Existen datos de 5 años de pacientes ya tratados desde el inicio del primer ensayo. Queda aún por conocer el efecto de la terapia en pacientes de más edad (y más peso) que no estén en fases avanzadas de la enfermedad. Sabemos que el riesgo de la terapia génica aumenta con la dosis y ésta depende del peso, por lo que deberán obtenerse nuevos datos en este grupo de pacientes ya sea usando la vía endovenosa o administrando el transgen por vía intratecal, reduciendo de este modo la dosis necesaria8.
En el momento actual el número de países en los que se puede administrar el fármaco y consecuentemente el número de pacientes tratados en la vida real está aumentando de manera exponencial. En este contexto es imprescindible que se lleven a cabo registros donde se detallen los datos genéticos y clínicos, especificando la función motora, respiratoria y bulbar desde el inicio de los síntomas y en el momento de iniciar la terapia y en respuesta a la misma, así como los efectos secundarios identificados; para así predecir respuestas y manejar expectativas, promover actuaciones y evitar o manejar de manera más eficiente los efectos secundarios y desarrollar proyectos de colaboración9.
Los resultados han demostrado que esta terapia:
- Es capaz de cambiar el curso de la enfermedad, tanto más cuanto antes se administre el tratamiento.
- Tiene un buen perfil de seguridad, siempre que se monitorice al paciente tal y como se indica durante las primeras semanas después de administre el tratamiento.
En cuanto al futuro es importante que:
- Podamos compartir y conocer datos de pacientes tratados de distintas edades y que podamos asegurar un diagnóstico e inicio de tratamiento lo más precoces posible.
- Se identifique una solución para poder tratar aquellos pacientes que quedan excluidos de la terapia por presentar anticuerpos neutralizantes contra AVV9 o que requieran una nueva administración de la terapia génica en el futuro.
1. Johns Hopkins University (Baltimore, MD, USA). OMIM®(Online Mendelian Inheritance in Man), 2021. https://www. omim.org/statistics/entry.
2. Anguela XM, High KA. Entering the Modern Era of Gene Therapy. Annu Rev Med. 2019 Jan 27;70:273-288.
3. Mulcahy PJ, Iremonger K, Karyka E, Herranz-Martín S, Shum KT, Tam JK, Azzouz M. Gene therapy: apromising approach to treating spinal muscular atrophy. Hum Gene Ther. 2014 Jul; 25(7):575-86.
4. Li C y Samulski RJ. Engineering adeno-associated virus vectors for gene therapy. Nat Rev Genet. 2020 Apr;21(4):255-272.
5. Pattali R, Mou Y, Li XJ. AAV9 Vector: a Novel modality in gene therapy for spinal muscular atrophy. Gene Thor. 2019 Aug; 26(7-8):287-295.
6. Foust KD, Nurre E, Montgomery CL, Hernandez A, Chan CM, Kaspar BK. Intravascular AAV9 preferentially targets neonatal neurons and adult-astrocytes in CNS. Nat Biotechnol. 2009;27:59–65.
7. Mendell JR, Al-Zaidy S, Shell R, Arnold WD, Rodino-Klapac LR,Prior TW, et al. Single-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy. N Engl J Med. 2017;377:1713–22.
8. Kirschner J, Butoianu N, Goemans N, Haberlova J,Kostera-Pruszczyk A, Mercuri E, vander Pol WL, Quijano-Roy S, Sejersen T, Tizzano EF, Ziegler A, Servais L, Muntoni F. European ad-hoc consensus statement on gene replacement therapy for spinal muscular atrophy. Eur J Paediatr Neurol. 2020 Sep;28:38-43.
9. Pechmann, A.,König, K.,Bernert, G.et al. SMArtCARE-A platform to collect real-life out come data of patients with spinal muscular atrophy. Orphanet J Rare Dis. 2019;14,18.
10. Chand D, Mohr F, McMillan H, Tukov FF, Montgomery K, Kleyn A, Sun R, Tauscher-Wisniewski S, Kaufmann P, Kullak-Ublick G. Hepatotoxicity following administration of onasemnogene abeparvovec (AVXS-101) for the treatment of spinal muscular atrophy. J Hepatol. 2021 Mar;74(3):560-566.
11. Calcedo R, Morizono H, Wang L, et al. Adeno-associated virus antibody profiles in newborns, children, and adoles- cents. Clin Vaccine Immunol. 2011;18(9):1586-1588.
12. Fu H, Meadows AS, Pineda RJ, Kunkler KL, Truxal KV, McBride KL, Flanigan KM, McCarty DM. Differential Preva- lence of Antibodies Against Adeno-Associated Virus in Healthy Children and Patients with Mucopolysaccharidosis III: Perspective for AAV-Mediated Gene Therapy. Hum Gene Ther Clin Dev. 2017 Dec;28(4):187-196.
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