El enfoque de enfermedades raras de origen neuromuscular, como AME, ha cambiado en los últimos años. Los diagnósticos más precisos y precoces, el tratamiento multidisciplinar y el mejor conocimiento de la historia natural, junto con el desarrollo de terapias que son capaces de modificar la enfermedad desde su base, son avances que ofrecen un futuro inimaginable hace unos años, los cuales, deben ser acompañados de un mejor conocimiento de la enfermedad por parte de la sociedad, del paciente y de los profesionales que trabajaran en este nuevo marco de actuación.
Definición y mecanismo patogénico
La AME es una enfermedad de origen neuromuscular y carácter genético, causada por la afectación de las neuronas motoras (neuronas alfa del asta anterior de la médula espinal). Estas neuronas desaparecen, por lo que se pierde la trasmisión correcta del impulso nervioso a los músculos, y estos se atrofian.
El tipo de AME hereditaria autosómica recesiva, es vinculada a defectos en el brazo largo del cromosoma 5 (5q13.1). En esa posición se encuentran los genes determinantes de la enfermedad, que sintetizan la proteína SMN (Survival Motor Neuron)1, la cual juega un papel importante en la producción de pequeñas proteínas ribosomales nucleares (snRNA) y en el ensamblaje (splicing) del precursor de ARN mensajero, encargado de traducir y conducir la información contenida en los genes para la producción de proteínas funcionales. Esta proteína se encuentra sobre todo en el axón de las motoneuronas y en la unión neuromuscular. Este gen se presenta de dos formas, una de localización telomérica (SMN1) y la otra centromérica (SMN2). Ambas son similares, pero SMN2 se diferencia de SMN1 por 5 nucleótidos, incluido un cambio citosina (C) timina (T) en el exón 72. El cambio C -> T afecta al empalme de secuencias del gen para generar ARN mensajero (splicing de ARNm), provocando la exclusión del exón 7 del 50–90% del ARNm. Esto hace que se sintetice un–a proteína más inestable y que se degrada más fácilmente. Por tanto, en un individuo que por causa genética tenga un problema en la forma SMN1 del gen (es lo que les ocurre a los pacientes con AME), la forma SMN2 puede compensar algo la síntesis de proteína, pero no de manera tan eficaz como SMN1, por lo que puede suplir solo parcialmente la producción de la proteína. Pero este no parece ser el único modificador, se cree que existen otras variantes que permiten al gen SMN2 producir en ocasiones más proteína funcional, lo que justifica que aparezcan fenotipos menos agresivos.
Historia de la enfermedad. Historia natural
Epidemiología y clasificación
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PREVALENCIA EN EUROPA
Manifestaciones clínicas
y enfoque diagnóstico
El diagnóstico precoz en los tipos en los que el tratamiento puede cambiar el curso natural de la enfermedad8. En los pacientes con AME, el nivel neurocognitivo no presenta alteraciones. La afectación motora es la que dirige todo el curso de la enfermedad.
Los pacientes con tipo 0 con los fenotipos más graves y menos habituales presentan clínica desde el nacimiento y pueden asociar malformaciones múltiples (cardiopatías, malformaciones cerebrales, artrogriposis)9. Estos individuos suelen fallecer en las primeras semanas de vida.
Los pacientes con tipo I pueden tener un periodo variable de normalidad de días o semanas y un posterior declive relativamente rápido de las funciones motoras. No logran la sedestación autónoma y solamente algunos conseguirán control cefálico, que no conseguirán mantener en el tiempo. En la exploración física de estos pacientes destaca la arreflexia, que es constante y aparece siempre en la evolución de la enfermedad. También se pueden observar fasciculaciones de la lengua y una hipotonía con tendencia a la posición en libro abierto en los lactantes afectos. La afectación bulbar en los fenotipos más precoces puede favorecer los síntomas respiratorios y los problemas en la alimentación.
Los pacientes con tipo II alcanzan la sedestación, en ocasiones poco estable. En los fenotipos menos graves puede llegar a mantenerse en pie, pero con dificultades en el movimiento. Progresivamente presentan menor movilidad de los miembros inferiores. Tras la primera fase subaguda, los pacientes refieren una fase de estabilidad de la enfermedad, con una progresión muy lenta de los síntomas. La asociación de cuadros respiratorios es culpable de muchas de las complicaciones en pacientes con mejor pronóstico. Con hipoventilación nocturna y en muchos casos necesidad de un Dispositivo de Presión Positiva en las Vías Respiratorias (BIPAP). Representa un motivo de ingreso frecuente en pacientes tipo II y III10. La pérdida de fuerza de musculatura, sobre todo extensora, provoca retracciones articulares, y la evolución de la cifoescoliosis dorsolumbar conduce a empeorar la capacidad pulmonar y en muchos casos a la necesidad de cirugía.
Los pacientes con tipo III alcanzan la deambulación que pueden perder posteriormente. Los síntomas iniciales pueden ser caídas frecuentes, torpeza para subir escaleras o levantarse del suelo. Factores externos como el sobrepeso pueden facilitar el avance de los síntomas. Cuando el debut de los síntomas es por debajo de los 3 años se denominan pacientes IIIa y sin tratamiento, perderán la deambulación antes de los 15 años. La esperanza de vida en este tipo de pacientes no se ve afectada, pero sí la calidad con la progresión de la dificultad motora.
Tratamiento y seguimiento
Al ser una enfermedad multisistémica que afecta a múltiples facetas de la vida del paciente, el manejo de la AME debe incluir un coordinador de equipo, generalmente un neurólogo o neuropediatra y que colaboren profesionales de todos los trastornos producidos por la enfermedad, ortopédicos, respiratorios, nutricionales y rehabilitadores.
Actualmente, existen fármacos específicos para el tratamiento de esta enfermedad.8,10,11.
1. Darras BT. Spinal muscular atrophies. Pediatr Clin North Am. 2015 Jun;62(3):743-66.
2. Lunn MR, Wang CH. Spinal muscular atrophy. Lancet. 2008 Jun 21;371(9630):2120-33.
3. Dubowitz V. Ramblings in the history of spinal muscular atrophy, Neuromuscul. Disord. 19 (1) (2009 Jan) 69–73.
4. Tizzano EF. Treating neonatal spinal muscular atrophy: A 21st century success story? Early Hum Dev. 2019 Nov;138:104851. Doi: 10.1016/j.earlhumdev.2019.104851. Epub 2019 Oct 8. PMID: 31604576.
5. Prior TW; Professional Practice and Guidelines Committee. Carrier screening for spinal muscular atrophy. Genet Med. 2008 Nov;10(11):840-2. Doi: 10.1097/GIM.0b013e318188d069.
6. Prevalence and incidence of rare diseases. Orphanet Report Series. 2019;2. https://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Prevalence_of_rare_diseas... Consultado en junio 2020.
7. Calucho M, Bernal S, Alías L, March F, Venceslá A, Rodríguez-Álvarez FJ, Aller E, et al. Correlation between SMA type and SMN2 copy number revisited: An analysis of 625 unrelated Spanish patients and a compilation of 2834 reported cases. Neuromuscul Disord. 2018 Mar;28(3):208-215.
8. Mercuri E, Darras BT, Chiriboga CA, Day JW, Campbell C, Connolly AM, et al.; CHERISH Study Group. Nusinersén versus Sham Control in Later-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2018 Feb 15;378(7):625-35.
9. Dubowitz V. Very severe spinal muscular atrophy (SMA type 0): an expanding clinical phenotype. Eur J Paediatr Neurol. 1999;3(2):49-51
10. Finkel RS, Mercuri E, Meyer OH, Simonds AK, Schroth MK, Graham RJ, et al.; SMA Care group. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 2: Pulmonary and acute care; medications, supplements and immunizations; other organ systems; and ethics. Neuromuscul Disord. 2018 Mar;28(3):197-207.
11. Mercuri E, Finkel RS, Muntoni F, Wirth B, Montes J, Main M, et al. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 1: Recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic and nutritional care. Neuromuscul Disord. 2018 Feb;28(2):103-15.
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