La AME involucra dos genes
La mutación bialélica del SMN1 es determinante en la enfermedad1. El locus AME está localizado en el brazo largo del cromosoma 5. Esta región de 500Kb, ha sufrido a lo largo de la evolución una duplicación y una inversión. En dicha región hay al menos 4 genes duplicados: SMN, BIRC1 (NAIP), SERF1 y GTF2H2. Las dos copias del gen SMN se denominan SMN1 (copia telomérica) y SMN2 (copia centromérica). Ambos genes tienen 9 exones, 8 de ellos codificantes, y se diferencian únicamente en 5 nucleótidos situados en el extremo 3’ del gen2,3. El único cambio en una región codificante del gen corresponde a la transición c.840 C>T, situada en el exón 7. Esta substitución conduce a una alteración de significado funcional en el gen SMN2, y como consecuencia se producen tránscritos sin incluir el exón 7 (SMN-Δ7). Esto da lugar a que el gen SMN2 produzca menor cantidad de ARN mensajero (ARNm) completo y, por tanto, menor cantidad de proteína (Figura 1).
Figura 1. Esquema de los genes SMN1 y SMN2 y el mecanismo de splicing de cada uno de ellos.
La mutación que tienen más del 90% de los pacientes, es la pérdida de una porción codificante (exón) del gen SMN1, siendo esta la más frecuente4. En España hay una mutación que es especialmente frecuente, la c.399_402delAGAG, presente en alrededor de un 2% en la población de pacientes AME española5. En cuanto al diagnóstico, la técnica de MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) permite detectar simultáneamente deleciones/duplicaciones totales o parciales, a partir de DNA genómico en un tiempo corto y coste bajo. Existe un kit de MLPA comercial para el diagnóstico de AME6 que se basa en la determinación del número global de copias de SMN mediante una serie de sondas que distinguen los exones 7 y 8 de los genes SMN1 y SMN2 y sondas para el resto de exones de ambos genes que son indistinguibles. Mediante esta técnica también es posible detectar la mayoría de los portadores sanos de la enfermedad. Sin embargo, algunos portadores tienen dos copias en un mismo alelo y ninguna en el otro (portadores 2/0) por lo que en realidad son portadores que no se detectan por los métodos cuantitativos habituales como el MLPA. Todas las formas clínicas tienen un patrón de herencia autosómico recesivo. Esto quiere decir que una pareja donde ambos miembros sean portadores, tendrán un riesgo de transmitir la enfermedad a su descendencia de un 25% en cada gestación independientemente del sexo del hijo. Así mismo, la probabilidad de que sus hijos sean portadores sanos de la enfermedad es del 50% y la probabilidad de que su hijo sea sano y no portador es del 25%. Recientemente, se han descrito dos variantes en el gen SMN1, c.*3+80T>C y c.*211_*212del a las que se asocian más frecuentemente los portadores 2/0. La ausencia de estas dos variantes no descarta que un individuo sea portador 2/0, pero ayuda a detectar estos portadores “silenciosos” en un porcentaje significativo de casos, mejorando así el asesoramiento genético de la enfermedad7,8. El gen SMN1 proporciona instrucciones para producir la proteína expresión ubicua SMN. La cual forma parte de un grupo de proteínas llamado complejo SMN que es importante para el mantenimiento de las neuronas motoras.
Codifica en principio la misma proteína que SMN12. Sin embargo, como se mencionó, una transición silenciosa dentro del exón 7 del gen SMN2 (C>T en la posición 840) provoca la omisión del exón y da como resultado una variante no funcional truncada (SMN-Δ7). El gen SMN2 produce fundamentalmente proteína SMN incompleta, pero en ausencia de SMN1, es la única fuente de proteína SMN completa, aunque en cantidad insuficiente para evitar la enfermedad. Se ha estimado que cada copia de SMN2 puede producir solo alrededor del 10% al 15% de proteína SMN funcional dependiendo de las células y tejidos estudiados9,10.
Cuanto mayor es el número de copias de SMN2 y, por tanto, mayor es la cantidad de proteína SMN de longitud completa producida, más leve es el fenotipo de AME asociado y viceversa (Figura 2). La gran mayoría de pacientes con AME tipo I grave presentan dos copias de SMN2 y los pacientes con AME tipo II y III tres copias. Hay un porcentaje importante de pacientes con AME tipo III que también tienen cuatro copias. Sin embargo, existen discordancias fenotípicas y revelan que hay pacientes con AME tipo II y III con dos copias de SMN2 y pacientes con AME tipo I con tres o cuatro copias. Por otro lado, si agrupamos todos los pacientes con dos copias, más del 90% desarrollan AME tipo I y los de tres copias más del 60% desarrollarán AME tipo II11.
Existen tres grupos de discordancias fenotípicas:
- Fenotipo mejor que el esperado por el número de copias (dos copias con tipo II y III).
- Fenotipo más grave que el esperado por el número de copias (cuatro copias con AME tipo I o II).
- Los hermanos discordantes ambos con alteración SMN1 y el mismo número de copias SMN212.
La presencia de variantes de SMN2 intragénicas como c.859G>C y c.835-44A>G (g.69372304A>G) son modificadores conocidos de la gravedad de la enfermedad de AME. De esta forma, en un paciente con dos copias de SMN2, del que se espera una evolución como la de un tipo I de AME, la presencia del modificador c.859G>C en un alelo hace que el paciente manifieste enfermedad tipo II, y si los dos alelos tienen la variante, el paciente llegará a deambular y será tipo III13,14.
Un porcentaje mínimo de pacientes con AME presenta ausencia o deleción homocigota solamente del exón 7 del gen SMN1. Esto se debe a que hay genes híbridos SMN2-SMN1se produce porque la región compleja 5q13 contiene duplicaciones segmentarias propensas a recombinaciones homólogas no alélicas, deleciones, duplicaciones y eventos de conversión de genes. Por lo general, los genes híbridos se detectan debido a la ausencia homocigótica del exón 7 de SMN1acoplada a la presencia del exón 8 de SMN1. Existen también otros híbridos más complejos que son más difíciles de categorizar, aunque con métodos de secuenciación masiva es posible detectarlos15.
Evidencia de que el tratamiento precoz y el tratamiento presintomático aumenta la efectividad de las terapias específicas
Los ensayos clínicos fundamentales en pacientes con AME tipo I, ENDEAR27 y START16 demuestran que los pacientes que iniciaban tratamiento a edades más tempranas evolucionaban mejor. Pero, la mejor evidencia de que el tratamiento precoz es más efectivo proviene del estudio (todavía activo) NURTURE que se está realizando en 25 pacientes con AME diagnosticados en las primeras semanas de vida por el antecedente de hermanos afectados con la enfermedad. Quince de ellos tienen dos copias de SMN2 y los otros 10 casos tienen tres copias de SMN2. Una vez confirmados genéticamente se procedió a instaurar el tratamiento intratecal con nusinersen, y después de 3 años la casi totalidad de pacientes deambulan y algunos hasta pueden correr17. Estos son resultados dramáticamente diferentes al de los pacientes tratados post-sintomáticamente, en los cuales a los tres años de tratamiento alrededor del 70% de los pacientes se sienta de forma independiente y el 20 % da pasos con ayuda18.
Otro estudio de fase 3 en progreso es el SPRINT para evaluar la seguridad y la eficacia de una dosis única de onasemnogén abeparvovec como tratamiento para la AME presintomática con dos (n=14) o tres copias (n=15) de SMN2, en menores de 6 semanas de vida. Para el momento en el que se redactó el documento base de este escrito, el 100% de los pacientes con 2 copias de SMN2 habían alcanzado la sedestación y el 53% de los pacientes con 3 copias de SMN2 habían alcanzado la bipedestación sin ayuda19,20.
Estos ensayos comprueban que, Dada la progresión rápida de las formas graves de AME, un retraso en el tratamiento llevaría a una mayor pérdida irreversible de función y respuesta motora reducida. Por tanto, es importante promover el conocimiento y la difusión de la enfermedad para su detección precoz y realizar un diagnóstico lo más inmediato posible.
Introducción al cribado neonatal en España
Diversos expertos coinciden en que la AME cumple los criterios clásicos de Wilson y Jungner para ser incluida universalmente en los programas de cribado neonatal: la frecuencia de la enfermedad es suficiente (1-5.000-1/11.000 recién nacidos) a pesar de tratarse de una enfermedad rara, se conoce bien la historia natural de la enfermedad, existe un periodo ventana presintomático en la mayoría de los casos y existe una prueba de cribado válida, así como técnicas diagnósticas precisas21,22.
En el 2008, la AME fue nominada por primera vez para ser incluida en el Recommended Uniform Screening Panel (RUSP), que es el listado oficial de enfermedades que el Departamento de Salud Pública de los EE.UU. recomienda para el cribado neonatal23 Esta solicitud se consideró prematura en base a la evidencia disponible en aquella época. En el 2017 fue nominada por segunda vez, para ser incluida con éxito en el 201841. En la actualidad el cribado se realiza de manera oficial en 36 de los 52 estados24.
Por otra parte, SMA Europe ha organizado recientemente la Alianza Europea para el Cribado Neonatal en Atrofia Muscular Espinal con el fin de solicitar a gobiernos y autoridades nacionales europeas la consideración de incluir la AME para todos los recién nacidos en los programas nacionales de cribado neonatal en Europa.
El cribado neonatal de AME está basado en la detección de la deleción del exón 7 del gen SMN1 mediante el empleo de técnicas de biología molecular. Existen diversos métodos de cribado, pero el más empleado es la PCR a tiempo real o cuantitativa (qPCR)38. La mayoría de estos métodos solo detectan a los recién nacidos con la deleción en ambos alelos (homocigotos), lo que supondría aproximadamente el 95% de los casos de AME. Otros métodos permiten detectar portadores de la deleción y de manera secundaria, recién nacidos que tienen la deleción en un alelo y una segunda variante patogénica en el otro alelo (heterocigotos compuestos)25. La técnica de cribado de AME puede realizarse sola o bien de manera simultánea al cribado de inmunodeficiencia combinada grave (IDCG), requiriendo apenas recursos adicionales.
Un resultado inicial positivo en el cribado neonatal de AME puede verificarse realizando un segundo análisis sobre el mismo espécimen de sangre seca con el objetivo de mejorar la especificidad del cribado25,26. Todos los resultados finalmente positivos del cribado deben confirmarse en un nuevo espécimen de sangre mediante una técnica diagnóstica válida.
Un aspecto destacable a la hora de valorar la inclusión de la AME podría ser la evaluación económica del uso de nuevas terapias en el contexto de un programa de cribado neonatal. Un estudio basado en el modelo de Markov, a partir de los resultados de los ensayos clínicos ENDEAR y NURTURE, ha apuntado que el tratamiento con nusinersen podría ser coste efectivo cuando se aplica en el seno de un programa universal de cribado neonatal27.
Otras consideraciones que deben tenerse en cuenta para incluir la AME en los programas de cribado es la opinión de los pacientes y familiares y de la población general, y en este sentido se han publicado los resultados de encuestas que apoyan la detección precoz de esta enfermedad28,29. Por último, hay que tener en cuenta las implicaciones éticas30, las limitaciones de la técnica de cribado y los nuevos retos a la hora de diseñar el programa22,31.
Datos aportados por los estudios piloto de cribado neonatal de AME
Estados Unidos
El primer estudio prospectivo de cribado neonatal de AME en EE.UU. se llevó a cabo en tres hospitales de Nueva York a partir de enero de 201625. El método de cribado seleccionado permitía detectar homocigotos de la deleción del exón 7 y portadores. El cribado universal en Nueva York comenzó oficialmente en octubre de 2018, durante el primer año se detectaron 8 casos de AME de los cuales 7 recibieron tratamiento presintomáticamente con onasemnogén abeparvovecsiendo dos de ellos inicialmente tratados con nusinersen.
Taiwán
Se realizó un estudio piloto desde noviembre de 2014 hasta 2016 donde algunos de los casos detectado no pudieron acceder a un tratamiento modificador de la enfermedad44. Posteriormente se realizó una extensión del estudio que detectó 9 casos con dos copias de SMN2, 5 con tres copias, 6 con cuatro copias y un caso no detectable por el método de cribado que era heterocigoto compuesto de la deleción y la variante c.373G>A. Algunos de estos niños pudieron ser tratados precozmente con nusinersen32.
Bélgica
En 2018 se inició un estudio piloto de tres años de duración con una cobertura anual de unos 17.000 recién nacidos y que se ha extendido a toda la región del sur de manera oficial52. Allí se detectaron 2 casos con dos copias de SMN2, 2 con tres copias y 1 con cuatro copias. Todos ellos pudieron beneficiarse de un tratamiento precoz con nusinersen o onasemnogén obeparvovec33,34.
Alemania
En enero de 2018 se inició un estudio piloto. Se detectaron 15 casos con dos copias de SMN2, 5 con tres copias y 13 con cuatro copias. Todos los recién nacidos con dos o tres copias fueron tratados con nusinersen35.
Australia
Entre 2018 y 2019, se realizó un estudio piloto de cribado neonatal combinado de ICDG y AME. Se encontraron 6 casos con dos copias de SMN2 y 3 con tres copias. Todos fueron tratados con nusinersen excepto un caso al que se solo se le puedo ofrecer terapia de soporte por presentar otras comorbilidades graves. Este programa, a diferencia de los anteriores, no consideró objetivo del cribado a los recién nacidos con AME y cuatro o más copias de SMN250.
Italia
En la región de Lazio y Toscana se inició un estudio piloto entre 2019 y 2020.
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